有人说消化系统恶性肿瘤是吃出来的，虽然有些言过其实，但不可忽视的是，不少消化系统恶性肿瘤的确与“吃”密切相关。根据《2017年中国肿瘤登记年报》显示，我国10大高发癌症中，5个跟“吃”有关。胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、胰腺癌赫然在列，被视为吃出来的消化道肿瘤，占全部癌症发病率的43.3%，几乎占据了半壁江山。 从医学上讲，凡是与消化相关的器官所患的肿瘤都称作消化道肿瘤，包括肝脏、胰腺；狭义上说，消化道肿瘤是胃肠道肿瘤，包括胃癌和肠癌，这也是消化道肿瘤中最常见的恶性疾病。
人体的消化系统（图源摄图网）
消化系统肿瘤具有高发病率、高病死率的特点。在我国的肿瘤谱中，消化系统肿瘤占50%以上。对于消化系统肿瘤，目前最有效的手段是手术，但是一旦缺乏手术指征，就几乎没有特别有效的治疗手段。由此可见，中国面临的消化系统肿瘤防治形式十分严峻，迫切需要探索新的治疗方式。 嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）无疑是最令人期待的治疗手段之一。 这项技术近年来在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。此外，在实体肿瘤方面如消化系统肿瘤领域也取得了一定的疗效，包括 食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌等 。其中，胰腺癌和胆管癌是致命的癌症，5年生存率很低，由于传统的治疗方法不能显著提高患者的生存率，因此，CAR-T疗法是近年来研究的热点，关于这些癌症的不同靶点正在研究中。
据专家称，目前CAR-T技术在淋巴瘤治疗中处于2.5线的治疗地位，即二线挽救治疗后无法达到完全缓解或部分缓解的患者可考虑行CAR-T治疗，因此它已经逐渐成为大家认可的治疗手段之一。
无癌家园专家科普：CAR-T免疫疗法是如何工作的？
今天无癌家园小编就对CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤的临床试验数据作一总结，以了解其安全性和有效性。
胃癌
据全国肿瘤登记中心最新数据估计，胃癌位居同期恶性肿瘤发病第2位。其整体预后较差，5年生存率仅10%～30%，晚期胃癌患者5年生存率低于10%，晚期胃癌一线治疗的研究结果显示，总生存期（OS）在不断延长，但中位生存期仍在12个月左右。
为了提高胃癌的生存率，全世界范围内已广泛开展免疫治疗。目前，已经发现了一些胃癌的肿瘤标志物，并对这些标志物进行了广泛的研究。
01 疾病控制率73%，晚期胃癌新希望！CAR-T疗法CT041惊艳世界
9 月16~21日召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩！
Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。
截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，其中包括 28例胃癌/胃食管结合部癌 、 5例胰腺癌 和 4例其他类型的实体瘤 ， 约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。
研究数据颇为亮眼！
1.总疗效： 所有患者的客观缓解率达 48.6% ，疾病控制率达 73% ；所有胃癌患者总客观缓解率为 57.1% 。 2.既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者： 客观缓解率为 61.1% ，疾病控制率为 83.3% 。 3.28例胃癌/胃食管结合部癌各亚组： 在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者 中， 客观缓解率均可维持在50%或以上 。 4.安全性： CT041总体耐受性良好 ，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）。
典型病例
01 04号患者 53岁 男性
来源 CARsgen Therapeutics 晚期胃癌伴肝、肺、骨转移和多发淋巴结和腹膜转移，已接受包括 PD-1 抗体在内的2种全身治疗，CLDN18.2 60%（3+），接受CAR-T治疗后，肿瘤缩小近50%，持续缓解32周。
02 08号患者 57岁 女性
来源 CARsgen Therapeutics GC 有腹膜转移和玛丽约瑟夫结节（恶性肿瘤转移到脐部形成的结节样病变），之前接受过3线疗包括PD-1抗体，CLDN18.2 80%（2+），接受CAR-T治疗后达到部分缓解，并且持续反应超过56周。
除了CT041目前正在开展临床试验外，另外一款针对既往接受过胃全切除术/胃大部切除术后的复发或转移性晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌）的靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂，名为LCAR-C18S也在临床招募中。
作为国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花！此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景！
当前应用CAR-T治疗胃癌的临床试验靶点除了Claudin 18.2外，还有EpCAM、CEA、MUC1、HER2和MG7等。
1EpCAM（上皮细胞黏附分子）
EpCAM是一个过表达在多种肿瘤的跨膜糖蛋白，被认为是一种潜在的肿瘤干细胞标志物，有超过90%的胃癌过表达EpCAM，但是EpCAM也表达于胰腺等组织，所以针对EpCAM的单克隆抗体在临床中可引发胰腺炎，故针对EpCAM的CAR-T必须注意这样的风险。
2CEA（癌胚抗原）
CEA最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，后被证实广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤，比如胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌。一项临床前研究显示，靶向CEA的CAR-T细胞可以诱导胃癌细胞发生凋亡。
3MUC1（黏蛋白1）
MUC1是一种跨膜黏蛋白，广泛过表达在胃癌、肝癌、胰腺癌，目前已经广泛开展了抗MUC1的CAR-T治疗临床试验。
4HER2（CerbB-2、ERBB2、人表皮生长因子受体2）
Her2在大约10%的胃癌中过表达，针对Her2的单克隆抗体Herceptin也已经被批准用于Her2过表达的胃癌中。近期临床前研究显示，CAR-T-HER2细胞对HER2+的胃癌细胞具有特异性的杀伤效果。
5MG7
MG7是一种癌胚抗原的糖基化蛋白，是一种具有高特异性和敏感性的胃癌相关性抗原。目前有使用MG7靶点对胃癌进行治疗的临床试验。另外，也已经有关于MG7-CAR-T肝转移癌的临床研究正在进行。 关于胃癌靶向药和免疫药如何使用请参考文章：靶向药？免疫药？不懂怎么吃？胃癌患者有这一份最全用药清单就足够了！
肝癌
据统计，我国原发性肝癌的发病和死亡例数占比分别占全球的54.6%和53.9%，更不幸的是，我国每年死于肝癌的约34.4万人，占世界肝癌死亡人数的55％，每一分多钟就会有一人死于肝癌。
相对于高死亡率，早期肝癌的发现比例却非常低，9成以上一经发现就已是晚期，此时已失去了手术治疗的机会，致使5年生存率仅为12%，中晚期肝癌患者的5年生存率更是低至3%。当前应用CAR-T治疗肝癌的临床试验靶点主要是GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）。
01 疾病控制率达78%，国产CAR-T疗法在肝癌领域大展拳脚
今年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了 靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001） 治疗 复发/难治性肝细胞癌 的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示， Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。 截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。 所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。 9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)， 客观缓解率为44%，疾病控制率达到78% 。
典型病例
国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是 glypican-3（GPC3，主要是肝癌）。 其中 1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。 CAR-T细胞 注射60天后 ，虽然2个肺部结节的尺寸没有显著的改变，但在 第10天时肝脏肿瘤病变（1.2×1.3cm）显著收缩 ， 注射GPC3-7×19 CAR-T细胞第32天后则完全消失。 患者没有任何毒性作用，并且根据 CT 上的标准实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行了分期评估，显示部分缓解 (PR)。
胰腺癌
CAR-T并不是一个完全新鲜的技术，但是近几年改良的CAR-T技术作为一种新型的细胞疗法成功地被应用于胰腺癌的临床治疗中。
01 改造特殊CAR-T技术，让晚期胰腺癌病灶完全消失！
7月29日，国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是 glypican-3（GPC3）和mesothelin（MSLN） ，为了使CAR-T细胞具有更强的进入肿瘤内部的能力，研究人员特地加装了白介素7（IL-7）和趋化因子CCL19。 其中疗效最绝的是1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。
典型病例
受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移（24×33 mm）（图c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。
直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结（图C），患者此时病灶完全消失，保持正常状态。
02 “老树生新花”，改良GoCAR-T技术数据惊艳
在2019年6月召开的ASCO年会上，Bellicum Pharmaceuticals公司公布了一项针对表达前列腺干细胞抗原（PSCA）的转移性胰腺癌患者的1/2期临床试验数据。该公司研制的一种新型的改良GoCAR-T技术——BPX-601，其安全性和活性数据都相当积极。迄今为止，BPX-601的耐受性良好，剂量限制性毒性未观察到。
与BPX-601相关的大多数不良事件为轻度至中度，给予或不给予支持性治疗均可得到缓解。 尽管临床试验设计相对保守，但在研究初期已观察到激发生物活性的证据！ 在13例可评估疗效的患者中，8例（62%）病情稳定，有3例患者的肿瘤缩小10%~24%。
BPX-601给药后各个患者的疗效情况
这家公司董事长兼执行官Rick Fair先生表明这种疗法在设计上更为有效，有望突破传统的CAR-T的局限性，更好地应对实体瘤。
GoCAR-T技术让CAR-T细胞只有在小分子药物存在时才会被激活
除了上述报道的国际CAR-T突破性临床研究外，当前应用CAR-T治疗胰腺癌的临床试验靶点包括CD133、EGFR、EpCAM、MUC1、CEA、HER2 。
结直肠癌
据2018年中国癌症统计报告显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3及第5位，其中新发病例37.6万，死亡病例19.1万。
然而不幸的是，多数患者在确诊时已属于中晚期。手术仅作为对患者的姑息治疗方法，或是仅用于消除对患者影响较大的症状，而以辅助治疗为主，一般治疗的预后都不理想。 自从肿瘤免疫治疗成为第四种癌症治疗方法，研究者们逐渐将目光投向近几年来的热门疗法——CAR-T疗法。
小编根据众多临床研究整理出结直肠癌中CAR-T细胞疗法的潜在靶点，主要包括抗4-1BB（ANTI-4-1BB）、癌胚抗原（CEA）、GUCY2C、TAG-72、EpCAM、上皮糖蛋白40（EGP40）、NKG2D、HER-2、重组人干扰素α/β受体1(IFNAR1)、prominin-1（CD133）、上皮糖蛋白2（EGP-2）。
其中结直肠癌的有效靶点GUCY2C是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。
胆管癌
胆管癌是起源于胆管黏膜上皮的最致命的恶性肿瘤之一，约占所有消化系统肿瘤的3%，发病峰值为70岁，男性略多于女性。中国胆管癌患者数较多，因而胆管癌研究在我国具有特殊意义。手术切除是所有胆管癌的最佳治疗手段，但由于早期诊断困难，仅10%的患者能够得到手术治疗。胆管癌患者术后5年生存率约5%，未切除胆管癌患者生存期＜1年。 胆管癌的临床化疗效果并不理想，近期开展的进展期胆管癌CAR-T靶向治疗临床研究值得期待。目前有临床试验研究显示，一名被诊断为进展性手术不可切除的转移性胆管癌并拒绝放化疗的52岁女性患者，接受了CAR-T鸡尾酒免疫疗法，CAR-T细胞的靶点分别为EGFR和CD133.CAR-T-EGFR治疗后，患者有8.5个月的部分缓解，CAR-T-CD133治疗后，患者持续4.5个月部分缓解。
01 中国CAR-T技术首次碰撞胆道系统肿瘤，肿瘤完全消失，至今未复发！
在2018年3月，解放军总医院韩卫东教授的团队在国际知名《clinical cancer research》杂志上报道了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。 此次纳入的患者均为EGFR强阳性（＞50%的癌细胞表达EGFR）的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，共纳入19例患者，包括胆管癌14例，胆囊癌5例。 研究结果显示，17例患者可评估， 其中1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，截止到目前疗效已经保持了22个月，尚未发现疾病复发。 10例患者疾病稳定，疗效保持2.5~15.5个月，中位无进展生存期为4个月。
CART-RGFR细胞治疗之前和1、3、10和15个月患者1的CT扫描图像。 红色箭头表示原发肿瘤和腹膜后淋巴结转移。
在研究中有10例患者在化疗预处理中出现3~4级的副作用，经积极处理均可恢复正常。
这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者，首次出现了完全缓解，可喜可贺！
CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益
阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液的纷纷获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。 其次，这两次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。 经过近30年的发展，CAR-T细胞疗法已然兴起，该领域不会孤立的发展。目前已经有一些试验表示，很可能最好的肿瘤响应需要特异性的CAR-T疗法结合小分子治疗、免疫调节、化疗和基于抗体的治疗等多种治疗的协同作用，这些试验不提供特定的CAR，而是针对一些可能的抗原靶点设计CAR，这些抗原靶点取决于病人疾病的免疫表型。 在个性化医疗的时代，无论是单一疗法还是联合疗法，CAR-T无疑是医药领域火热的研究对象，希望今后能够取得更多突破，在血液肿瘤和实体瘤的治疗上展现其独特的实力！
无癌家园网站提醒患者：
国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
来源：健康界
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